時間：2015-12-22 09:05:56

中外醫療

２００８　　ＮＯ．３４
【摘要】作者通過對醫藥和生物制品生產中使用的脈動真空高壓蒸汽滅菌器的工作原理、結構特點和滅菌性能進行檢驗、檢測和驗證，總結了滅菌設備先進的設計理念、安全保障，為醫藥和生物制品生產的安全有效性提供科學依據。驗證結果表明：脈動式真空高壓蒸汽滅菌器滅菌運行周期短、安全性能強、滅菌質量穩定可靠。【關鍵詞】脈動式真空高壓蒸汽滅菌器　　原理　　結構與驗證　　探討【中圖分類號】Ｒ１１【文獻標識碼】Ａ【文章編號】１６７４－０７４２（２００８）１２（ａ）－００１２－０３【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｔｈｅ　ａｕｔｈｏｒ　ｈａｓ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｒｅｇａｒｄ　ｔｏ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ　ｃｏｎｃｅｐｔｓ，ｓｅｃｕｒｉｔｙ　ｐｒｅｃａｕｔｉｏｎｓ，　ｂｙｔｅｓｔｉｎｇ，　ｍｅａｓｕｒｉｎｇ　ａｎｄ　ｉｎｓｐｅｃｔｉｎｇ　ｐｕｌｓａｔｉｎｇ　ｈｉｇｈ－ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｓｔｅａｍ　ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｒ　ｏｆ　ｖａｃｕｕｍ　ｔｈａｔ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ａｐｐｌｉｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ，　ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇ　ｉｔｓ　ｗｏｒｋｉｎｇ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｆｅａｔｕｒｅｓ，　ａｎｄ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ｏｆｆｅｒｉｎｇａ　ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｓｅｃｕｒｉｔｙ　ａｎｄ　ｖａｌｉｄｉｔｙ　ｉｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ．　Ｉｔ　ｉｓ　ｐｒｏｖｅｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔ：Ｔｈｅ　ｐｕｌｓａｔｉｏｎｔｙｐｅ　ｈｉｇｈ－ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｓｔｅａｍ　ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｒ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖａｃｕｕｍ　ｏｐｅｒａｔｅｓ　ｉｎ　ｓｈｏｒｔ　ｃｙｃｌｅ，　ｒｅｌｉａｂｌｅ　ｉｎ　ｓａｆｅ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，　ｓｔｅａｄｙ　ｉｎ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎｑｕａｌｉｔｙ．

【Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ】Ｐｕｌｓａｔｉｎｇ　ｈｉｇｈ－ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｓｔｅａｍ　ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｒ　ｏｆ　ｖａｃｕｕｍ；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｖｉｎｇ；Ｔｈｅ　ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ根據《中華人民共和國藥品管理法》制定的《藥品生 脈動式真空高壓蒸汽滅菌器原理_結構與驗證的探討_馬延明_文庫下載http://www.wenkuxiazai.com/doc/e15ca75de87101f69e319576.html 產質量管理規范》（１９９８年修訂）［１］。滅菌設備的選擇﹑安裝﹑使用應與藥品生產的要求相適應。滅菌設備內部工作情況須用儀表監測，定期驗證。中國藥典２００５版附錄中收錄了滅菌法，為滅菌質量的有效控制提供了依據［２］。在眾多的滅菌方法中，高壓蒸汽滅菌被公認是滅菌能力強、有效可靠、應用廣泛的滅菌方法。本文簡單介紹瑞典ＧＥＴＩＮＧＥ公司制造的ＧＥ型多孔物質及ＧＥＶ型流體物質脈動式真空高壓蒸汽滅菌器的原理、結構和性能，并對滅菌循環進行驗證。通過驗證，建立一套與生產相適應的科學驗證方法。現將作者在長期工作實踐中所做的一些研究和認識報道如下。１　　脈動式真空高壓蒸汽滅菌器工作原理、特點和結構
１．１　　工作原理
脈動式真空高壓蒸汽滅菌器采用蒸汽熱式殺菌的原理，真空度達到設計要求－０．１５Ｂａｒ時，進入脈沖階段。腔體內反復通入無熱原蒸汽，達到腔內及滅菌物品冷空氣的有效置換，使腔內無冷點。當腔內壓力穩定在２．８０Ｂａｒ時，滅菌蒸汽均勻分布腔內滅菌物品有效部位進行徹底滅菌，保證了滅菌效果。
１．２　　設備特點
１．２．１　　設計特點　　①依照生產工藝及被滅菌物品設計的滅菌程序是有效和經濟的程序；②腔室兩端不銹鋼直角滑槽門由氣缸控制驅動，門封采用硅化物密封圈用壓縮空氣壓在門上，程序結束開門時吸回；③主要機件和配置設備采用不銹鋼制造，內腔采用３１６Ｌ不銹鋼，符合國務院發布《特種設備安全監察條例》及國家質量監督檢驗檢

疫總局對壓力容器鋼材要求的性能指標［３］；④控制柜有顯示系統，實時提供運作情況，并接有打印機即時打印運行狀態；⑤除夾套和腔體內的監測及控制探頭外，另有３個軟探頭，可方便監測被滅菌物品的溫度；⑥采用水冷進行冷卻，降溫速度快，效率高；⑦無熱原蒸汽滅菌，二次污染的幾率低；⑧脈動真空設計，有效排除冷空氣，腔內無冷點，各點溫差＜±０．５℃。
１．２．２　　安全特點　　①門裝有密封壓力平衡裝置，即使出現電路故障，雙扉門仍保持密封壓力；②門控制系統設有安全互鎖，以防止程序沒有結束時門被打開；③只有滅菌物品溫度低于設定溫度（例如：８０℃，７０℃，６０℃），卸載門一扇才可以開啟，防止交叉污染；④滅菌器腔室、雙扉門、熱循環管道均按壓力容器標準設計制造，滅菌腔室由安全閥進行過壓保護；⑤無熱原蒸汽、冷卻水、壓縮空氣的管路進口均裝有過濾器，確保執行元件安全無損。
１．２．３　　控制特點　　①采用精密控制，專業程序式設計，應用戶不同要求，提供不同的滅菌程序，滅菌過程中不斷地監控和記錄溫度、壓力，并實時顯示、打印；②溫度分配和控制精度＜±０．５℃；③加熱和冷卻所需時間短，整個滅菌周期短；④加熱和降溫過程中跟蹤控制，控制飽和蒸汽壓力的預置和固定壓差，冷卻時通過壓縮空氣來保持壓力，防止玻璃瓶破碎和軟包裝變形。１．３　　設備結構
１．３．１　　脈動式真空高壓蒸汽滅菌器外部組成及環境空間　　①外部組成：分為裝載區和卸載區。裝載區由裝載架、前密封門、程序控制顯示器、程序監視顯示器、打印機、滅菌器腔內壓力表、工業蒸汽不同，但在保溫階段，在有效滅菌時間內各點的溫度（包括冷點）均連續３０ｍｉｎ達到１２１℃滅菌溫度以上，各點溫度與平均溫度之間的溫差≤±２．５℃。微生物挑戰試驗的結果顯示合格。

參考文獻

［１］　國家衛生部．藥品質量管理規范（１９９８年修定）［Ｓ］．１９９８：４７～５０．［２］　國家藥典委員會編．中華人民共和國藥典三部．（２００５年版）［Ｓ］．北

京：化學工業出版社，附錄９７～１００．

［３］　張兆杰．壓力容器安全技術（２００５年版）［Ｓ］．鄭州：黃河水利出版社，

２００５：５７～５９．

［４］　李國晏，徐斌，崔萱林，等．高壓蒸汽滅菌柜性能驗證方法的研究［Ｊ］．

微生物學免疫學進展，２００２，（２）：４４～４７．
 

壓力表、電源開關組成（見圖１）。卸載區由卸載架（與裝載架相同）、后密封門、程序控制面板、滅菌器腔內壓力表組成。②環境空間：１０萬級潔凈間。

１．３．２　　滅菌器內部組成與重要部件　　①內部組成：滅菌器腔內體積：９００ｍｍ×１４５０ｍｍ×１５４０ｍｍ。　溫度探頭：探頭１指示腔內滅菌物料最高滅菌溫度；探頭２：指示腔內排水口溫度；探頭３：指示腔內滅菌物料最低滅菌溫度。無熱原蒸汽進汽口。壓力探頭：指示腔內真空度與無熱原蒸汽壓力。水冷式風扇。軸承式滑輪。排水口。門封，門封安裝在滅菌器邊卡槽內，由壓縮空氣和真空泵控制，當滅菌時壓縮空氣自動將門封緊緊頂在門壁上，門封的韌性阻隔了外部空氣的進入。滅菌結束時，真空泵自動開起抽起門封，為開門作好準備。②重要部件：電源與程序信息控制柜。程序控制與監視顯示器。水循環式真空泵。③重要介質：無熱原蒸汽：由無熱原蒸汽系統提供，壓力≥３ｂａｒ。工業蒸汽：主要用于夾套內達到滅菌溫度時起加熱和保持溫度作用。工藝冷卻水：鹽軟化自來水經冷卻塔冷卻循環至滅菌器冷卻風扇和真空泵。壓縮空氣：壓縮空氣機提供≥３．０ｂａｒ經過濾器除菌過濾的壓縮空氣，并控制滅菌器所有電磁閥門，也是滅菌器安全運行的重要保證。

２　　脈動式真空高壓蒸汽滅菌器驗證方法

脈動式真空高壓蒸汽滅菌器原配備ＫＡＹＥ多通道熱電偶進行驗證，隨著科學技術的發展及檢測技術的提高，相應的檢測、驗證手段也在逐漸提高和不斷完善。現采用德國Ｅｂｒｏ公司的無線自動溫度／壓力記錄儀進行溫度及壓力的驗證。

通過驗證，不但可以確認滅菌設備本身的可靠性，通過對不同滅菌程序的驗證，還能夠保證滅菌效果的有效性。設備驗證主要采用空載熱分布試驗、滿載熱穿透試驗和滿載微生物挑戰試驗［４］。
２．１　　空載熱分布試驗

在空載條件下，將經過校驗的１１個Ｅｂｒｏ自動溫度記錄儀放置于脈動式真空高壓蒸汽滅菌器的滅菌腔內（見圖２），設定Ｅｂｒｏ自動溫度記錄儀的數據采集頻率為１次／ｓ。其中，１１號Ｅｂｒｏ自動溫度記錄儀放置于冷凝水排放口，其余１０個Ｅｂｒｏ自動溫度記錄儀７分上下兩層分別放置腔內的左前、右前、左后、右后、中間。在經過一個正常的滅菌程序后，通過熱分布試驗的數據分析可以得知在滅菌過程中滅菌設備腔室中各個不同位置的溫差情況（見圖３），確定可能的“冷點”的位置及“冷點”溫度滯后的時間，這樣可以為熱穿透試驗提供依據。從圖３可以看出，滅菌腔內不存在冷點，且在保溫階段各點溫度與平均溫度之間的溫差≤±２．５℃。
滿載熱穿透試驗和微生物挑戰試驗,兩項試驗同時進行。在滿載條件下,將經過校驗的11個Ebro自動溫度記錄儀放置于脈動式真空高壓蒸汽滅菌器滅菌腔的被滅菌物品的包裝內,設定Ebro自動溫度記錄儀的數據采集頻率為1次/s。同時與每個自動溫度記錄儀旁放置一個微生物指示劑 （ ATCC7953）,選擇適宜的滅菌程序進行試驗 （見圖4,5,6）。通過試驗數據分析可以得知在被滅菌物品是否有效滅菌,同時試驗后生物指示劑（嗜熱脂肪芽胞桿菌孢子 ATCC7953） 標簽上的“ 滅菌濟 · Sterile” 字體由藍色變黑色,培養 24h 后,陽性對照的指示劑變為黃色,其余指示劑不變色,繼續培養7d,指示劑不變色則判為合格。

 從圖４，圖５，圖６可以看出，不同滅菌程序，其升溫及降溫過程都不同，但在保溫階段，在有效滅菌時間內各點的溫度（包括冷點）均連續30min達到121℃滅菌溫度以上，各點溫度與平均溫度之間的溫差≤±2.5℃，微生物挑戰實驗的結果顯示合格。

3. 討論
根據作者長期操作實踐,脈動式真空高壓蒸汽滅菌器具有以下特點:(1)全不銹鋼結構,易于清潔消毒,符合潔凈室GMP要求;(2)簡單方便的控制面版-即時打印,易操作、好監控;(3)比例合適的滅菌空間
能滿足多項生產任務的完成;(4)人性化的裝載架和導軌設計減輕了操作者勞動強度;(5)脈動式真空的程序運行增強了滅菌的有效性;(6)無熱原蒸汽的應用改變了高壓滅菌的方式,提高了滅菌物品的潔凈度;(7)雙向開門科學的適應了 GMP 要求,自然區分了滅菌物品和非滅菌物品;(8)全新的密封設計和壓縮空氣在密封門中的應用是滅菌柜安全運行和保障滅菌效果的重要環節。根據《藥品生產質量管理規范》 之規定;用于生產和檢驗的設備應定期進行維修、保養和驗證;并規定驗證周期,說明驗證的重要性。 隨著 GMP 質量認證的不斷深入,科學的驗證方法是滅菌設備安全運行的重要保障。老式高壓蒸汽滅菌器因滅菌運行冷卻周期長,工作效率低,滅菌質量、安全存在差異等缺陷逐漸被淘汰,一個工作效率高、 安全性能強、 滅菌質量穩定的脈動式真空高壓蒸汽滅菌器是醫藥、生物制品生產質量不斷提高的重要保證,是滅菌生產設備不斷發展的方向。